Zusammenfassung der Zulassungsstudie

Studiendesign

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Donanemab wurde in einer doppelblinden, placebo-kontrollierten, 18-Monate dauernde Phase 3 Studie TRAILBLAZER-ALZ 2 untersucht.² In diese Studie wurden 1736 Patienten im Alter von 60–85 Jahre mit leichter kognitiver Beeinträchtigung oder leichter Alzheimerdemenz, einer im PET-Scan nachgewiesenen Amyloid-Pathologie und niedriger/mittlerer oder hoher Tau-Pathologie eingeschlossen. Zudem hatten die Patienten beim Screening einen Mini-Mental State Examination (MMSE-) Score von 20–28 und sie wiesen seit mindestens 6 Monaten eine progressive Veränderung der Gedächtnisfunktion auf.

Die Patienten erhielten nach 1:1-Randomisierung entweder Donanemab intravenös (700 mg für die ersten 3 Dosen, gefolgt von 1400 mg) alle 4 Wochen oder entsprechende Placebo-Infusionen für bis zu 72 Wochen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Scores der integrierten Alzheimer‘s Disease Rating Scale (iADRS) nach 76 Wochen. Die iADRS ist eine integrierte Skala zur Bewertung von Kognition und Alltagsfunktion, die aus Punkten der Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive subscale (ADAS-Cog13: Score-Bereich 0 – 85) und der Alzheimer’s Disease Cooperative Study – instrumental Activities of Daily Living scale (ADCS-iADL: Score-Bereich 0 – 59) besteht und die Kernbereiche des klinischen Kontinuums der Alzheimer-Krankheit misst. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 144, wobei niedrigere Werte eine schlechtere kognitive und funktionelle Leistung widerspiegeln. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes (CDR-SB), ADAS-Cog13 und ADCS-iADL. Ferner wurden Amyloid- und Tau-Messungen in der PET durchgeführt.

Resultate

Von den 1736 randomisierten Teilnehmern (Durchschnittsalter 73 Jahre) schlossen 1320 (76 %) die Studie ab. Von den 24 evaluierten Studienendpunkten erreichten 23 ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten einer Behandlung mit Donanemab.² Für dieStudienresultate der gesamten Studienkohorte verweisen wir auf die Originalpublikation.²

Die folgenden Resultate beziehen sich auf die per EMA-Zulassung indizierte Population (ApoE ε4-Heterozygoten oder Nicht-Träger). Gemäß Fachinformation sind das 717 Patienten in der Donanemab und 730 in der Placebo-Gruppe (total 1447 Patienten).¹ Der Effekt war in der gesamten Studienpopulation und in der auf die indizierte Population beschränkten Patientengruppe ähnlich:¹

• Der mittlere iADRS-Score war bei Studienbeginn in beiden Gruppen der indizierten Population ähnlich (104 und 103). Die Veränderung des iADRS-Score nach 18 Monaten gegenüber dem Ausgangswert betrug -10,82 in der Donanemab-Gruppe und -13,47 in der Placebo-Gruppe (Differenz: 2,65; 95 % Konfidenzintervall [CI]: 1,04 bis 4,26).¹ Beim CDR-SB Score betrug die Differenz –0,69 (95 % CI, -0,95 bis -0,43), beim ADAS-Cog13 -1,35 (95% CI, -2,19 bis -0,51) und beim ADCS-iADL1,46 (95% CI, 0,50 bis 2,42) zugunsten von Donanemab gegenüber Placebo.¹

• Die häufigsten Nebenwirkungen von Donanemab waren in der indizierten Population die Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien mit Ödemen/Effusionen (ARIA-E) (20,6 %), ARIA mit Hämosiderinablagerungen/Hämorraghen (ARIA-H) (27,6 %) und Kopfschmerzen (14,6 %).¹ ARIA und infusionsbedingte Reaktionen werden in Kommentaren unter Monitoring und Applikation detaillierter besprochen.

In einer weiteren zulassungsrelevanten Studie (TRAILBLAZER-ALZ 6) konnte gezeigt werden, dass das Risiko für ARIA-E durch die empfohlene, langsame Aufdosierung (350/700/1050 mg, gefolgt von 1400 mg alle 4 Wochen) signifikant reduziert werden kann (-41% in Woche 24).¹

Voraussetzungen zur Anwendung von Donanemab (Kisunla™)

Die Applikation von Donanemab ist nur im Rahmen eines „Controlled Access Programs (CAP)“ in akkreditierten Zentren möglich.

Vor der Behandlung

• Bestätigung der Amyloid-beta (Aβ)-Pathologie. Die Bestätigung erfolgt durch eine Liquor-Analyse (CSF), eine Amyloid-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder eine gleichwertige validierte Methode.¹
• Bestimmung des ApoE ε4-Status mittels validierten Tests vor Therapiebeginn um das Risiko der Entwicklung von ARIA zu ermitteln. Vor der Testung sollten die Patienten angemessen beraten werden und ihre Zustimmung erteilen.¹

Mit Donanemab behandelte Patienten müssen einen Patientenpass erhalten und über die Risiken von Donanemab informiert werden.¹.

Dosierung und Infusion¹

Pharmakokinetik

Nieren- und Leberfunktionsstörungen hatten keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Donanemab und es gibt keine Hinweise, dass Alter, Geschlecht oder Ethnie die Pharmakokinetik von Donanemab relevant beeinflussen.¹

Monitoring und Maßnahmen unter Therapie

Überprüfung des Stadiums der Demenz

Donanemab ist indiziert für die Behandlung einer leichten kognitiven Störung oder leichten Demenz durch eine Alzheimer-Krankheit. Die maximale Behandlungsdauer beträgt 18 Monate. Falls der Patient eine mittelschwere Alzheimer-Demenz entwickelt, ist in Erwägung zu ziehen die Therapie früher abzusetzen.¹

ARIA-Monitoring

Patienten, die mit Donanemab behandelt werden, können amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA) wie ARIA mit Ödemen/Effusionen (ARIA-E) und ARIA mit Hämosiderinablagerungen/Hämorraghe (ARIA-H) entwickeln. Sie müssen entsprechend sorgfältig mittels Kernspintomographie (MRT) und klinisch überwacht werden.

Die Angaben zum klinischen und MRT-Monitoring bzw. zur MRT-Klassifizierung des radiographischen Schweregrades und zum Vorgehen bei Hinweisen auf ARIA sind in der Checkliste zusammengefasst¹

Gleichzeitige antithrombotische Behandlung¹

Die Anwendung von Antithrombotika (Acetylsalicylsäure, andere Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien) zu Beginn der Therapie war in klinischen Studien mit Donanemab erlaubt. In der Mehrzahl der Fälle kam Acetylsalicylsäure als Antithrombotikum zum Einsatz.

Patienten, die Donanemab und ein Antithrombotikum (Acetylsalicylsäure, andere Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien) erhielten, wiesen keine vermehrte Häufigkeit von ARIA auf. Die Anzahl der Ereignisse und die begrenzte Exposition mit nicht-acetylsalicylsäurehaltigen Antithrombotika, schränkt endgültige Schlussfolgerungen bezüglich des Risikos von ARIA oder einer intrazerebralen Hämorrhagie bei Patienten ein, die Antithrombotika einnehmen.

Bei Patienten, die Donanemab erhalten haben, sowie bei Patienten, die Antithrombotika während der Behandlung mit Donanemab erhalten haben, wurden intrazerebrale Hämorrhagien mit einem Durchmesser größer als 1 cm beobachtet. Daher ist bei Erwägung der Verabreichung von Antithrombotika oder einem Thrombolytikum (z. B. Gewebeplasminogenaktivator) bei einem Patienten, der bereits mit Donanemab behandelt wird, zusätzliche Vorsicht geboten.

Dauer der Therapie¹

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, bis die Amyloid-Plaques entfernt sind, z. B. bis zu 6 oder 12 Monate. (Bestätigung mit einem validierten Test).

• In der Zulassungsstudie erreichten 32,5% nach 6 Monaten und 69,5% der Donanemab-Patienten nach 12 Monaten eine Amyloid-Plaques Entfernung (definiert als < 24,1 Centiloids).
• Aufgrund der limitierten Verfügbarkeit eines validierten Tests in Deutschland wird die Therapie i.d.R. in der Praxis 18 Monate appliziert.³

Die maximale Behandlungsdauer beträgt 18 Monate.¹

Bei Erreichen einer mittelschweren Alzheimer-Demenz wird empfohlen, die Therapie zu beenden.³

Zusammenfassung der Zulassungsstudie

Studiendesign

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lecanemab wurde in einer doppelblinden, placebo-kontrollierten, 18-Monate dauernde Phase 3 Studie (Clarity AD) untersucht.² In diese Studie wurden 1795 Patienten im Alter von 50–90 Jahre mit früher symptomatischer Alzheimer Erkrankung (leichte kognitive Störungen oder leichte Demenz aufgrund einer Alzheimer Erkrankung) und mit nachgewiesener Evidenz von Amyloid (im Liquor oder mittels Positronen-Emissions-Tomographie [PET] nachgewiesen), eingeschlossen. Zudem wiesen alle Teilnehmer eine objektive Beeinträchtigung des episodischen Gedächtnisses auf. Die objektive Beeinträchtigung wurde durch mindestens eine Standardabweichung unter dem altersbereinigten Mittelwert der Wechsler Memory Scale IV-Logical Memory II angezeigt.²

Die Patienten erhielten nach 1:1-Randomisierung entweder Lecanemab intravenös (10 mg pro Kilogramm Körpergewicht) alle 2 Wochen oder entsprechende Placebo-Infusionen für 18 Monate. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Punktzahl auf dem Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) gegenüber dem Ausgangswert nach 18 Monaten. Der CDR-SB beurteilt sowohl kognitive als auch funktionelle Funktionen, der Scorebereich beträgt 0 bis 18, wobei höhere Punktzahlen eine stärkere Beeinträchtigung anzeigen. Sekundäre Endpunkte inkludierten Amyloid- und Tau-Messungen in der PET und weitere Skalen zur Beurteilung von Kognition und Alltagfunktionen, darunter die Alzheimer-Krankheit Bewertungsskala mit 14 Aufgaben (ADAS-Cog14), der Alzheimer’s Disease Composite Score (ADCOMS) oder die Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living Scale (ADCS-ADL-MCI-ADL) für Patienten mit leichten kognitiven Störtungen.²

Resultate

Von den 1795 randomisierten Teilnehmern (Medianes Alter 72 Jahre) schlossen 1486 (83 %) die Studie ab. Die Studie demonstrierte klinische Wirksamkeit im primären Endpunkt und fast allen sekundären Endpunkten – mit Ausnahme eines fehlenden Effekts auf Neurofilamentleichtketten (NfL) im Liquor.² Für die Studienresultate der gesamten Studienkohorte verweisen wir auf die Originalpublikation.²

Die folgenden Resultate beziehen sich auf die indizierte Population (ApoE ε4-Heterozygoten oder Nicht-Träger). Gemäss Fachinformation sind das 1521 Patienten (757 in der Lecanemab-Gruppe; 764 in der Placebo-Gruppe).¹ Der Effekt war in der Gesamtpopulation und in der auf die indizierte Population beschränkten Patientengruppe vergleichbar.¹

In der indizierten Population lag der CDR-SB bei Studienbeginn in beiden Gruppen bei etwa 3,2. Die adjustierte mittlere Veränderung des CDR-SB-Scores nach 18 Monaten gegenüber dem Ausgangswert betrug 1,217 in der Lecanemab-Gruppe und 1,752 in der Placebo-Gruppe (Differenz: –0,535; 95 % Konfidenzintervall [CI]: –0,778 bis –0,293).¹ Beim ADAS-Cog14 Score betrug die Differenz -1,512 (95% CI: -2,486 bis -0,538) und beim ADCS MCI-ADL 1,936 (05% CI 1,029 bis 2,844) zugunsten von Lecanemab gegenüber Placebo aus.¹

In der indizierten Population waren die häufigsten Nebenwirkungen von Lecanemab infusionsbedingte Reaktion (26 %), Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien mit Hämosiderinablagerungen/Hämorraghen (ARIA-H) (13 %), Kopfschmerzen (11 %) und ARIA mit Ödemen/Effusionen (ARIA-E) (9 %).

Infusionsbedingte Reaktionen und ARIA werden in Kommentaren unter Monitoring und Applikation detaillierter besprochen.besprochen.

Voraussetzungen zur Anwendung von Lecanemab (Leqembi^®)¹

Die Applikation von Lecanemab ist nur im Rahmen eines „Controlled Access Programs (CAP)“ in akkreditierten Zentren möglich.

Vor der Behandlung

• Bestätigung der Amyloid-beta (Aβ)-Pathologie. Die Bestätigung erfolgt durch eine Liquor-Analyse (CSF), eine Amyloid-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder eine gleichwertige validierte Methode.¹
• Bestimmung des ApoE ε4-Status mittels validierten Tests vor Therapiebeginn um das Risiko der Entwicklung von ARIA zu ermitteln. Vor der Testung sollten die Patienten angemessen beraten werden und ihre Zustimmung erteilen.¹

Patienten, die mit Lecanemab behandelt werden, müssen einen Patientenpass erhalten und über die Risiken von Lecanemab informiert werden.¹

Dosierung und Infusion¹

Die empfohlene Dosis für Lecanemab (Leqembi®) beträgt 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht als intravenöse (IV) Infusion über etwa eine Stunde, einmal alle 2 Wochen.

Verabreichung der Infusionslösung¹

• Das gesamte Lecanemab-Volumen wird intravenös über einen Zeitraum von ca. 1 Stunde durch eine Infusionsleitung mit einem endständigen 0,2 Mikron Inline-Filter mit geringer Proteinbindung infundiert.
• Die Infusionsleitung spülen, um sicherzustellen, dass das gesamte Lecanemab verabreicht wird.
• Bei der ersten Infusion ist der Patient nach Abschluss der Infusion etwa 2,5 Stunden lang auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen zu überwachen.

Pharmakokinetik

Lecanemab wird pro kg Körpergewicht dosiert.¹

Nieren- und Leberfunktionsstörungen hatten keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lecanemab und es gibt keine Hinweise, dass Alter, Geschlecht oder Ethnie die Pharmakokinetik von Lecanemab relevant beeinflussen.¹

Aufgrund seines Eliminationsmechanismus ist nicht zu erwarten, dass Lecanemab Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln verursacht oder dafür anfällig ist.¹ Die gleichzeitige Anwendung symptomatischer Behandlungen der Alzheimer-Krankheit hatte keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von Lecanemab oder die Art oder Häufigkeit unerwünschter Ereignisse.¹

Monitoring und Maßnahmen unter Therapie

Überprüfung des Stadiums der Demenz

Lecanemab ist indiziert für die Behandlung leichter kognitiver Beeinträchtigungen und leichter Demenz aufgrund der Alzheimer-Krankheit bei erwachsenen Patienten. Entwickelt der Patient eine mittelschwere Alzheimer-Krankheit, sollte die Therapie abgesetzt werden.¹

ARIA: Patientenmonitoring

Patienten, die mit Lecanemab behandelt werden, können amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA) wie ARIA mit Ödemen/Effusionen (ARIA-E) und ARIA mit Hämosiderinablagerungen/Hämorraghe (ARIA-H) entwickeln. Sie müssen entsprechend sorgfältig überwacht werden.¹

Die Angaben zum klinischen und MRT-Monitoring bzw. zur MRT-Klassifizierung des radiographischen Schweregrades und zum Vorgehen bei Hinweisen auf ARIA sind in der Checkliste zusammengefasst.¹

Dauer der Therapie¹

Überprüfung alle 6 Monate der kognitiven Funktion und Beurteilung der klinischen Symptome.

Die Behandlung mit Lecanemab sollte beendet werden, wenn eine Progression zu einer moderaten Alzheimer-Krankheit stattgefunden hat. Die Einschätzung liegt beim behandelnden Arzt.