Hinweis – Einleitung
Die EU-Kommission hat Lecanemab am 15. April 2025 zugelassen. Die Zulassung ist mit Maßnahmen zur Risikominimierung verbunden, die von der Europäischen Arzneimittelbehörde (European Medicines Agency, EMA) festgelegt wurden.
Zunächst ist eine Applikation nur im Rahmen eines „Controlled Access Program (CAP)“ möglich, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel nur in der empfohlenen Patientenpopulation eingesetzt wird. Zudem sollen mit dem Wirksstoff behandelten Patienten in einer nicht-interventionellen Sicherheitsstudie beobachtet werden, um Nebenwirkungen weiter zu charakterisieren („Post Access Safety Study“ [PASS]) . Die Genehmigung des PASS-Registers durch die EMA ist zum aktuellen Zeitpunkt (Juli 2025) noch ausstehend. Erst mit der finalen Genehmigung durch die EMA werden die notwendige Patientenzahl sowie die vorgeschriebene Beobachtungsdauer für die Studie feststehen.
Mit Start der nicht-interventionellen Unbedenklichkeitsstudie zur Markteinführung wird Leqembi® im Rahmen des PASS-Registers verfügbar sein.
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Lecanemab
Der Kurzbeschrieb fasst die Angaben der Fachinformationen zusammen.
Name des Produkts1
- LEQEMBI (100mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung)
Zulassung
Die EU-Kommission erteilt Lecanemab am 15. April 2025 unter Auflagen die Zulassung.
Eingeschränkte Verfügbarkeit: Applikation nur möglich im Rahmen von „Controlled Access Program (CAP)“
- zur Sicherstellung der Patientenpopulation
- Beobachtung aller behandelten Patienten
- Zielsetzung: Charakterisierung der Nebenwirkungen («Post Access Safety Study (PASS)» = nicht interventionelle Sicherheitsstudie)
Indikation1
- Erwachsene mit leichten kognitiven Störungen oder leichter Demenz mit nachgewiesener Alzheimer-Pathologie (laborchemische Biomarker oder PET). Patienten müssen ApoE ε4-Nichtträger oder heterozygote ApoE ε4-Träger sein
Kontraindikation1
- Aktuelles cMRT (nicht älter als 6 Monate)
- Hinweise auf CAA
- > 4 Mikroblutungen (Ø ≤ 1 cm)
- 1 superfizielle Siderose
- 1 vasogenes Ödem
- signifikante cerebrale Mirkoangiopathie
- Therapie mit Antikoagulantien
- Patienten mit Blutungsstörungen
- ApoE ε4-Homozygotie
Dosierung1
Lecanemab
10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht als Infusion (Dauer ca. 1 Stunde) einmal alle 2 Wochen
Infusionsmonitoring1
- Bei der ersten Infusion ist der Patient nach Abschluss der Infusion etwa 2,5 Stunden lang auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen zu überwachen.
Klinisches Monitoring1
- Überprüfung der kognitiven Funktionen und Beurteilung der klinischen Symptome etwa alle 6 Monate zur Beurteilung des Krankheitsstadium bzw. der Wirksamkeit von Lecanemab.
ARIA1
- Lecanemap kann ARIA auslösen (ARIA = Amyloid Related Imaging Abnormalities)
- ARIA verläuft üblicherweise asymptomatisch, mögliche Symptome umfassen Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sehstörungen, Schwindelgefühl, Übelkeit und Gangstörungen (selten Krampfanfall und Status epilepticus). Darüber hinaus können fokale neurologische Defizite auftreten.
- Empfehlungen für Monitoring von ARIA und Maßnahmen bei Patienten mit ARIA sind im Folgenden zusammengefasst.
MRT-Monitoring1
- MRT vor Behandlungsbeginn, nicht älter als 6 Monate
- MRT vor der 3., 5., 7. und 14. Infusion (T2*/Gradientenecho, DWI, FLAIR)
- Anschließend jährliche MRT-Kontrolle oder bei Auftreten neuer Fokalneurologie
ARIA-E1
ARIA-E-Klassifizierung und Vorgehen bei Hinweisen auf ARIA-E1
MRT-Klassifizierung des Schweregradesa (FLAIR-Hyperintensität)
Leicht
ARIA-E beschränkt auf Sulcus und/oder Kortex/Subkortex der weißen Substanz an einer Stelle <5 cm
Moderat
5 bis 10 cm in der größten Einzelausdehnung oder mehr als eine betroffene Stelle, die jeweils <10 cm misst
Schwer
>10 cm mit begleitender gyraler Schwellung und sulcaler Effusion. ≥ 1 separate/unabhängige Stelle der Beteiligung
Vorgehen bei Hinweisen auf ARIA-E
- Asymptomatische/radiologisch leichte Fälle:
Fortsetzung der Dosierung nach klinischem Ermessen möglich. Bei Fortsetzung der Therapie, verstärkte klinische und MRT-Überwachung. Erneuter MRT-Scan nach 1 – 2 Monaten um zu überprüfen, ob die ARIA-E abgeklungen ist (wenn Symptome vorhanden sind, auch früher). - Asymptomatisch moderat/schwer oder symptomatisch leicht/moderat/schwere Fälle:
Aussetzen der Behandlung bis zur Auflösung der ARIA-E und die Symptome, sofern vorhanden, abgeklungen sind. Zur Beurteilung erneute MRT 2 bis 4 Monate nach Erstidentifikation von ARIA-E. Wiederaufnahme der Dosierung nach klinischem Ermessen.
ARIA-H1
ARIA-H-Klassifizierung und Vorgehen bei Hinweisen auf ARIA-H1
MRT-Klassifizierung des Schweregradesa
Anzahl neuauftretender Mikroblutungen
- Leicht: ≤ 4
- Moderat: 5 bis 9
- Schwer: ≥ 10
Superfizielle Siderose
- Leicht: 1 Fokusbereich
- Moderat: 2 Fokusbereiche
- Schwer: > 2 Fokusbereiche
Vorgehen bei ARIA-H
- Asymptomatische/radiologisch leichte Fälle:
Fortsetzung der Dosierung nach klinischem Ermessen möglich. - Symptomatische leichte/moderate oder radiologisch moderate Fälle:
Dosisunterbrechung. Zur Beurteilung erneute MRT 2 bis 4 Monate nach Erstidentifikation von ARIA-H. Bei radiologischer Stabilisierung und eventuell vorhandene Symptome abklingen, ist eine Wiederaufnahme der Dosierung nach klinischem Ermessen möglich. - Asymptomatische schwer oder symptomatisch schwere Fälle:
Dauerhaftes Absetzen der Therapie - Intrazerebrale Blutung > 1 cm:
Dauerhaftes Absetzen der Therapie
Dauer der Therapie1
- Intravenöse Applikation alle 14 Tage
- Überprüfung alle 6 Monate der kognitiven Funktion und Beurteilung der klinischen Symptome.
- Die Behandlung mit Lecanemab sollte beendet werden, wenn eine Progression zu einer moderaten Alzheimer-Krankheit stattgefunden hat. Die Einschätzung liegt beim behandelnden Arzt.
Ausführliche Informationen zu Lecanemab
Lecanemab (Leqembi®) ist ein rekombinanter, humanisierter monoklonaler Antikörper der Immunglobulinklasse G1 (IgG1) (monoclonal antibody, mAb). Lecanemab richtet sich gegen aggregierte lösliche und unlösliche Formen von Amyloid-Beta und reduziert Amyloid-Beta-Plaques.1
Quantitative Zusammensetzung1
Jeder ml Konzentrat enthält 100 mg Lecanemab.
Eine Durchstechflasche mit 5 ml enthält:
- 500 mg Lecanemab (500 mg/5 ml).
- 2,5 mg Polysorbat 80 (E 433).
Eine Durchstechflasche mit 2 ml enthält:
- 200 mg Lecanemab (200 mg/2 ml).
- 1,0 mg Polysorbat 80 (E 433).
Darreichungsform1
- Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
- Klare bis leicht schillernde, farblose bis blassgelbe Lösung.
- Die Lösung hat einen pH-Wert von etwa 5,0 und eine Osmolalität von 350 – 430 mOsm/kg.
Indikation1
Lecanemab ist indiziert für die Behandlung leichter kognitiver Störungen und leichter Demenz aufgrund der Alzheimer-Krankheit bei erwachsenen Patienten, die Apolipoprotein E ε4 (ApoE ε4)-Heterozygoten oder Nicht-Träger sind.
Die Behandlung mit Lecanemab sollte abgebrochen werden, sobald bei dem Patienten eine Progression zu einer mittelschweren Alzheimer-Krankheit stattgefunden hat.
Kontraindikationen
Lecanemab ist kontraindiziert bei1
- Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
- Patienten mit Blutungsstörungen, die nicht adäquat kontrolliert sind.
- MRT-Befunde vor der Behandlung mit Lecanemab, die auf eine zerebrale Amyloidangiopathie hindeuten. Dazu zählen Hinweise auf eine frühere intrazerebrale Blutung, mehr als 4 Mikroblutungen, eine oberflächliche Siderose oder ein vasogenes Ödem.
- Die Behandlung mit Lecanemab sollte nicht bei Patienten eingeleitet werden, die eine laufende Therapie mit Antikoagulanzien erhalten.
Eine relative Kontraindikation oder eine noch unzureichende Datenlagen bestehen bei1
- ApoE ε4-Homozygotie
- Patienten, die jünger als 50 Jahre oder älter als 90 Jahre sind.
- Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion. (Da die Ausscheidung von Lecanemab über die üblichen Abbauwege für Immunglobuline erfolgt, kann angenommen werden, dass die systemische Clearance nicht durch Nieren- oder Leberfunktionsstörungen beeinträchtigt wird.)
Kommentar: Zusammenfassung der Zulassungsstudie
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lecanemab wurde in einer doppelblinden, placebo-kontrollierten, 18-Monate dauernde Phase 3 Studie (Clarity AD) untersucht.2 In diese Studie wurden 1795 Patienten im Alter von 50–90 Jahre mit früher symptomatischer Alzheimer Erkrankung (leichte kognitive Störungen oder leichte Demenz aufgrund einer Alzheimer Erkrankung) und mit nachgewiesener Evidenz von Amyloid (im Liquor oder mittels Positronen-Emissions-Tomographie [PET] nachgewiesen), eingeschlossen. Zudem wiesen alle Teilnehmer eine objektive Beeinträchtigung des episodischen Gedächtnisses auf. Die objektive Beeinträchtigung wurde durch mindestens eine Standardabweichung unter dem altersbereinigten Mittelwert der Wechsler Memory Scale IV-Logical Memory II angezeigt.
Die Patienten erhielten nach 1:1-Randomisierung entweder Lecanemab intravenös (10 mg pro Kilogramm Körpergewicht) alle 2 Wochen oder entsprechende Placebo-Infusionen für 18 Monate. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Punktzahl auf dem Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) gegenüber dem Ausgangswert nach 18 Monaten. Der CDR-SB beurteilt sowohl kognitive als auch funktionelle Funktionen, der Scorebereich beträgt 0 bis 18, wobei höhere Punktzahlen eine stärkere Beeinträchtigung anzeigen. Sekundäre Endpunkte inkludierten Amyloid- und Tau-Messungen in der PET und weitere Skalen zur Beurteilung von Kognition und Alltagfunktionen, darunter die Alzheimer-Krankheit Bewertungsskala mit 14 Aufgaben (ADAS-Cog14), der Alzheimer’s Disease Composite Score (ADCOMS) oder die Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living Scale (ADCS-ADL-MCI-ADL) für Patienten mit leichten kognitiven Störtungen.
Von den 1795 randomisierten Teilnehmern (Medianes Alter 72 Jahre) schlossen 1486 (83 %) die Studie ab. Die Studie demonstrierte klinische Wirksamkeit im primären Endpunkt und fast allen sekundären Endpunkten – mit Ausnahme eines fehlenden Effekts auf Neurofilamentleichtketten (NfL) im Liquor.2
Der CDR-SB lag bei Studienbeginn in beiden Gruppen bei etwa 3,2. Die adjustierte mittlere Veränderung des CDR-SB-Scores nach 18 Monaten gegenüber dem Ausgangswert betrug 1,21 in der Lecanemab-Gruppe und 1,66 in der Placebo-Gruppe (Differenz: –0,45; 95 % Konfidenzintervall [KI]: –0,67 bis –0,23; P < 0,001), was einer Verlangsamung des kognitiven Abbaus um 27 % in der Lecanemab-Gruppe gegenüber Placebo entspricht. Auch die sekundären klinischen Endpunkte wie der ADAS-Cog-14 Score, der ADCOMS, oder der ADCS-ADL-MCI-ADL fielen zugunsten von Lecanemab gegenüber Placebo aus. In einer Teilstudie mit 698 Teilnehmern ging die Amyloidbelastung des Gehirns unter Lecanemab stärker zurück als unter Placebo (Unterschied, -59,1 Zentiloide; 95 % KI, -62,6 bis -55,6).2,3
Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA), einschließlich solche mit Ödemen/Effusionen (ARIA-E) oder mit Hämosiderinablagerungen/Hämorraghe (ARIA-H), wurden bei 21,5 % der mit Lecanemab behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 9,5 % der Placebo-Patienten. Insgesamt hatten 2,8 % der Teilnehmer in der Lecanemab-Gruppe eine symptomatische ARIA-E (versus 0 in der Placebo-Gruppe); die am häufigsten berichteten Symptome waren Kopfschmerzen, Sehstörungen und Verwirrung. Symptomatische ARIA-H wurden noch zusätzlich bei 0,7 % der Teilnehmer festgestellt (versus 0,2 % in der Placebo-Gruppe). Todesfälle traten bei 0,7 % der Teilnehmer in der Lecanemab-Gruppe und bei 0,8 % der Teilnehmer in der Placebo-Gruppe auf. Die Prüfärzte gingen davon aus, dass keine Todesfälle mit Lecanemab in Verbindung standen oder mit ARIA auftraten. Infusionsbedingte Reaktionen wurden bei 26,4 % der Teilnehmer unter Lecanemab beobachtet (versus 7,4 % unter Placebo), bei 1,2 % der Patienten in der Lecanemab-Gruppe waren die infusionsbedingten Reaktionen schwerwiegend.2
Voraussetzungen zur Anwendung von Lecanemab (Leqembi®)1
Die Behandlung sollte von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Krankheit erfahren sind.
Das Vorhandensein einer Amyloid-beta (Aβ)-Pathologie muss vor Beginn der Behandlung durch zugelassene Methoden wie eine Liquor-Analyse (CSF), eine Amyloid-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder eine gleichwertige validierte Methode bestätigt werden.
Der Apolipoprotein E ε4 (ApoE ε4)-Status muss vor Beginn der Behandlung mit einem validierten Test untersucht werden. Vor der Testung sollten die Patienten angemessen beraten werden und ihre Zustimmung erteilen.
Mit Lecanemab behandelte Patienten müssen eine Patientenkarte erhalten und über die Risiken von Lecanemab informiert werden.
Dosierung und Infusion1
Die empfohlene Dosis für Lecanemab (Leqembi®) beträgt 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht als intravenöse (IV) Infusion über etwa eine Stunde, einmal alle 2 Wochen.
Die Zubereitung erfolgt von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen:
- Die Dosis, das benötigte Gesamtvolumen der Lecanemab-Lösung und die Anzahl der benötigten Ampullen auf der Grundlage des tatsächlichen Körpergewichts des Patienten sind zu berechnen.
- Jede Durchstechflasche enthält eine Lecanemab-Konzentration von 100 mg/ml
- Erhältlich sind Durchstechflaschen mit 5 ml (500 mg/5 ml) bzw. mit 2 mL (200 mg/2 ml) Inhalt.
Beispiel:
Die Dosis für eine Person mit 70 kg Körpergewicht beträgt 700 mg, d.h. der Inhalt einer 5 ml und einer 2 ml Durchstechflasche wird benötigt.
- Das erforderliche Volumen an Lecanemab ist aus der/den Durchstechflasche(n) zu entnehmen und zu 250 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke zu geben.
- Den Infusionsbeutel mit der verdünnten Lecanemab-Lösung wird vorsichtig umgedreht, um die Lösung vollständig zu mischen. Nicht schütteln.
- Vor der Infusion ist die verdünnte Lecanemab-Lösung auf Raumtemperatur zu bringen.
- Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
Verabreichung der Infusionslösung1
- Das gesamte Lecanemab-Volumen wird intravenös über einen Zeitraum von ca. 1 Stunde durch eine Infusionsleitung mit einem endständigen 0,2 Mikron Inline-Filter mit geringer Proteinbindung infundiert.
- Die Infusionsleitung spülen, um sicherzustellen, dass das gesamte Lecanemab verabreicht wird.
- Bei der ersten Infusion ist der Patient nach Abschluss der Infusion etwa 2,5 Stunden lang auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen zu überwachen.
Monitoring während der Infusion / infusionsbedingte Reaktionen1,4
Während der Infusion (bei der ersten Infusion bis etwa 2,5 Stunden nach Abschluss der Infusion) müssen Patienten auf Anzeichen oder Symptome einer infusionsbedingten Reaktion überwacht werden.
- Typische infusionsbedingten Reaktionen sind Fieber und grippeähnliche Symptome (Schüttelfrost, allgemeine Schmerzen, Zittern und Gelenkschmerzen), Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bluthochdruck, Müdigkeit, Schwindel, Verwirrtheit und Sauerstoffentsättigung.
- Treten infusionsbedingte Reaktionen auf, sollte die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion abgebrochen werden. Je nach klinischer Indikation ist eine geeignete Therapie zu verabreichen.
- Eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum, Paracetamol/nicht-steroidales Antirheumatikum oder einem Kortikosteroid ist bei der nachfolgenden Verabreichung zu erwägen.1
Kommentar: Infusionsbedingte Reaktionen in der CLARITY AD Studie
In der Phase 3 Studie (Clarity AD) wurden infusionsbedingte Reaktionen bei 26,4 % der Teilnehmer in der Lecanemab-Gruppe beobachtet (versus 7,4 % in der Placebo-Gruppe). Die meisten infusionsbedingten Reaktionen waren leicht bis mittelschwer (Grad 1 oder 2, 96 %) und traten bei der ersten Dosis auf (75 %). Bei 1,2 % der Patienten waren die infusionsbedingten Reaktionen schwerwiegend.2
Insgesamt nahmen 56 % der Teilnehmer keine vorbeugenden Medikamente (z. B. nichtsteroidale Entzündungshemmer, Antihistaminika oder Glukokortikoide) gegen infusionsbedingte Reaktionen ein. Von denjenigen, die bei nachfolgenden Dosen vorbeugende Medikamente einnahmen, traten bei 63 % keine weiteren Reaktionen auf.2
Pharmakokinetik
Steady-State-Konzentration
Die Steady-State-Konzentrationen von Lecanemab wurden nach einer 6-wöchigen Behandlung mit 10 mg/kg alle 2 Wochen erreicht, und die systemische Akkumulation betrug das etwa 1,4-fache.1
Verteilungsvolumen
Der Mittelwert (95% Konfidenzinterval [KI]) des Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 5,52 l (5,14 – 5,93).1
Biotransformation
Lecanemab ist ein monoklonaler Antikorper, der gegen lösliche und unlösliche aggregierte Formen von Amyloid-Beta gerichtet ist, und es wird nicht davon ausgegangen, dass er an durch Zytokin modulierten Stoffwechselwegen beteiligt ist.1
Elimination
Lecanemab wird über proteolytische Enzyme auf die gleiche Weise wie endogene IgG abgebaut. Die Lecanemab-Clearance (95 % KI) beträgt 0,370 (0,353-0,384) l/Tag. Die terminale Eliminationhalbwertszeit beträgt 5 bis 7 Tage.1
Linearität
Lecanemab weist eine lineare Pharmakokinetik auf.1
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Die Elimination von Lecanemab erfolgt über normale Abbauwege für Immunglobuline und die systemische Clearance sollte durch Leber- oder Nierenfunktionsstörungen nicht beeinträchtigt werden. Die Biomarker für die Leberfunktion (ALT, AST, ALP, Gesamtbilirubin) und die Kreatinin-Clearance hatten keinen Einfluss auf die PK-Parameter von Lecanemab.1
Interaktionen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten durchgeführt. Aufgrund des Eliminationsmechanismus (siehe oben) ist jedoch nicht zu erwarten, dass Lecanemab Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln verursacht oder dafür anfällig ist.1 Die gleichzeitige Anwendung symptomatischer Behandlungen der Alzheimer-Krankheit hatte keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von Lecanemab oder die Art oder Häufigkeit unerwünschter Ereignisse.4
Intrinsische Faktoren
Geschlecht, Körpergewicht, Ethnie und Albumin beeinflussen die Exposition gegenüber Lecanemab, allerdings erwies sich keine dieser Kovariablen als klinisch signifikant.4
Pharmadynamik
Die Wirkung von Lecanemab auf die Amyloid-Beta-Plaques im Gehirn wurde mittels PET-Bildgebung (18F-Florbetapir-Tracer) untersucht. Das PET-Signal wurde sowohl mit dem Standard Uptake Value Ratio (SUVR) als auch mit der Centiloid-Skala quantifiziert, um die Menge an Amyloid-Beta-Plaque in Kompositen von Hirnregionen abzuschätzen, von denen man annimmt, dass sie weitgehend von der Pathologie der Alzheimer-Krankheit betroffen sind.1,4
Lecanemab reduzierte die Amyloid-Beta-Plaque in Abhängigkeit von Dosis und Zeit in der Phase 2b-Dosisfindungsstudie (Studie 201)5, sowie in der Phase 3-Studie (Studie 301)2 als Einzeldosis im Vergleich zu Placebo in Abhängigkeit von der Zeit.4
- In der Phase 3-Studie (Studie 301) war die mittlere Veränderung gegenüber Baseline im Vergleich zu Placebo für Lecanemab 10 mg/kg alle 2 Wochen in Woche 79 in der indizierten Population statistisch signifikant (-59 vs. 437).1
- Eine Expositions-Wirkungs-Analyse zeigte, dass die beobachtete Amyloid-PET SUVR mit zunehmender Lecanemab-Exposition abnahm. Veränderungen der Aβ1-42-Konzentrationen im Liquor, des Aβ42/40-Ratio im Plasma und der p-Tau181-Konzentrationen im Plasma korrelierten mit einer Erhöhung der Exposition gegenüber Lecanemab.1
- Während eines behandlungsfreien Zeitraums in Studie 201 (zwischen 9 und 59 Monaten; Mittelwert von 24 Monaten) begann die Amyloidkonzentration mit einer mittleren Anstiegsrate von 2,6 Centiloiden/Jahr anzusteigen, jedoch blieb der Behandlungsunterschied gegenüber Placebo nach dem 18-monatigen Doppelblindzeitraum in Studie 201 erhalten.4
Monitoring und Maßnahmen unter Therapie
Überprüfung des Stadiums der Demenz
Lecanemab ist indiziert für die Behandlung leichter kognitiver Beeinträchtigungen und leichter Demenz aufgrund der Alzheimer-Krankheit bei erwachsenen Patienten. Entwickelt der Patient eine mittelschwere Alzheimer-Krankheit, sollte die Therapie abgesetzt werden.1
ARIA: Patientenmonitoring
Patienten, die mit Lecanemab behandelt werden, können amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA) wie ARIA mit Ödemen/Effusionen (ARIA-E) und ARIA mit Hämosiderinablagerungen/Hämorraghe (ARIA-H) entwickeln. Sie müssen entsprechend sorgfältig überwacht werden:1
- Vor Behandlungsbeginn mit Lecanemab ist eine aktuelle Kernspintomographie (MRT) des Gehirns zu erstellen.
- Eine MRT muss auch vor der 3., 5., 7. und 14. Infusion durchgeführt werden
- Insgesamt ist während den ersten 14 Wochen der Behandlung mit Lecanemab eine erhöhte klinische Vigilanz für ARIA indiziert.
Wenn bei einem Patienten Symptome auftreten, die auf eine ARIA hindeuten, sollte eine klinische Bewertung durchgeführt werden, einschließlich einer MRT, falls angezeigt.1 In der Phase 3 Studie waren die häufigsten Symptome bei ARIA-E Kopfschmerzen, Sehstörungen und Verwirrung.2
ARIA: Symptome
Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sehstörungen, Schwindelgefühl, Übelkeit und Gangstörungen. Darüber hinaus können fokale neurologische Defizite auftreten.1
Die mit ARIA assoziierten Symptome klingen üblicherweise im Laufe der Zeit ab.1
ARIA: Klassifizierung von Schweregrad und Dosierungsanpassungen
Klassifizierung nach Schweregrad von amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA) gemäß MRT-Befunden.1
ARIA Typ
ARIA-E
Leicht
FLAIR-Hyperintensität. Beschränkt auf Sulkus und/oder Kortex/Subkortex der weißen Substanz an einer Stelle <5 cm
Moderat
FLAIR-Hyperintensität.
5 bis 10 cm in der größten Einzelausdehnung oder mehr als eine betroffene Stelle, die jeweils <10 cm misst
Schwer
FLAIR-Hyperintensität.
>10 cm mit begleitender gyraler Schwellung und sulkaler Effusion.
≥ 1 separate/ unabhängige Stelle der Beteiligung
ARIA-H / Mikroblutung
Leicht
≤ 4 neu auftretende Mikroblutungen
Moderat
5 bis 9 neu aufgetretene Mikroblutungen
Schwer
≥ 10 neu auftretende Mikroblutungen
ARIA-H / Superfizielle Siderosea
Leicht
1 fokaler Bereich mit superfizieller Siderose
Moderat
2 fokale Bereiche mit superfizieller Siderose
Schwer
> 2 fokale Bereiche mit superfizieller Siderose
Dosierungsanpassungen für Patienten mit ARIA mit Ödemen (ARIA-E):1
Klassifizierung der klinischen Symptome
Asymptomatisch (Schweregrad von ARIA-E gemäß MRT-Befunda)
Leicht
Fortsetzung der Dosierung nach klinischem Ermessen möglich.
Bei Fortsetzung der Therapie, verstärkte klinische und MRT-Überwachung erforderlich Nach 1 oder 2 Monaten sind zusätzliche MRT-Aufnahmen anzufertigen, um zu überprüfen, ob eine Rückbildung stattgefunden hat, oder auch früher, wenn Symptome vorhanden sind.
Moderat / Schwer
Dosierung aussetzen.
Die Behandlung wird so lange ausgesetzt, bis sich die Bildgebungsanomalien aufgelöst haben und die Symptome, sofern vorhanden, abgeklungen sind. Zur Beurteilung wird eine erneute MRT 2 bis 4 Monate nach der ersten Identifizierung von ARIA-E durchgeführt. Die Wiederaufnahme der Dosierung erfolgt nach klinischem Ermessen.
Symptomatisch (Schweregrad von ARIA-E gemäss MRT-Befunda)
Leicht / Moderat / Schwer
Dosierung aussetzen.
Die Behandlung wird so lange ausgesetzt, bis sich die Bildgebungsanomalien aufgelöst haben und die Symptome, sofern vorhanden, abgeklungen sind. Zur Beurteilung wird eine erneute MRT 2 bis 4 Monate nach der ersten Identifizierung von ARIA-E durchgeführt. Die Wiederaufnahme der Dosierung erfolgt nach klinischem Ermessen.
Dosierungsanpassungen für Patienten mit ARIA mit Hämosiderinablagerungen/ Hämorraghe (ARIA-H):
Klassifizierung der klinischen Symptome
Asymptomatisch (Schweregrad von ARIA-E gemäß MRT-Befunda)
Leicht
Fortsetzung der Dosierung nach klinischem Ermessen möglich.
Bei Fortsetzung der Therapie, verstärkte klinische und MRT-Überwachung erforderlich (Erneuter MRT-Scan nach 2 Monaten, danach alle 1 oder 2 Monate bis sich die ARIA-H stabilisiert hat).
Moderat
Dosierung aussetzen.
Die Behandlung wird ausgesetzt, bis die Bildgebungsanomalien eine Stabilisierung zeigen und die Symptome, sofern vorhanden, abgeklungen sind. Zur Beurteilung wird eine erneute MRT 2 bis 4 Monate nach der ersten Identifizierung von ARIA-H durchgeführt. Die Wiederaufnahme der Dosierung erfolgt nach klinischem Ermessen.
Schwer
Dauerhaftes Absetzen der Therapie.
Symptomatisch (Schweregrad von ARIA-E gemäss MRT-Befunda)
Leicht / Moderat
Unterbrechung der Dosierung.
Die Behandlung wird ausgesetzt, bis die Bildgebungsanomalien eine Stabilisierung zeigen und die Symptome, sofern vorhanden, abgeklungen sind. Zur Beurteilung wird eine erneute MRT 2 bis 4 Monate nach der ersten Identifizierung von ARIA-H durchgeführt. Die Wiederaufnahme der Dosierung erfolgt nach klinischem Ermessen.
Schwer
Dauerhaftes Absetzen der Therapie.
aSiehe Tabelle Klassifizierung MRT-Befunde
Patienten mit intrazerebraler Blutung
Sollte in Erwägung gezogen werden, Lecanemab bei Patienten anzuwenden, die Faktoren aufweisen, welche auf ein erhöhtes Risiko für intrazerebrale Blutungen hindeuten, ist Vorsicht geboten.
Bei Patienten, die während der Behandlung mit Lecanemab eine intrazerebrale Blutung mit einem Durchmesser von > 1 cm entwickeln, ist die Therapie dauerhaft abzusetzen.1
Gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern wurde kein erhöhtes Risiko für ARIA oder intrazerebrale Blutungen beobachtet.1
Die meisten Expositionen gegenüber antithrombotischen Medikamenten in den klinischen Studien betrafen Aspirin.1 In den klinischen Studien war die Anwendung von Antithrombotika (Aspirin, andere Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien) bei Studienbeginn erlaubt, wenn der Patient eine stabile Dosis erhielt.
Wichtiger Hinweis:
- Bei einer laufenden Therapie mit Antikoagulanzien ist eine Behandlung mit Lecanemab kontraindiziert.1
Kommentar: Inzidenz und Klassifizierung von ARIA in der CLARITY AD Studie2
In der CLARITY AD Studie wurden 898 Patienten mit Lecanemab und 897 mit Placebo behandelt.
ARIA-E:
Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien mit Ödemen/Effusionen (ARIA-E) traten bei 113 Teilnehmer (12,5 %) unter Lecanemab und 15 (1,7 %) unter Placebo auf. Die meisten ARIA-E mit Lecanemab wurden, basierend auf MRT-Kriterien, als leicht bis mittelschwer klassifiziert (91 %), waren asymptomatisch (78 %), traten in den ersten drei Monaten der Behandlungsperiode auf (71 %) und klangen innerhalb von vier Monaten nach ihrer Entdeckung ab (81 %). Insgesamt 2,8 % der Teilnehmer in der Lecanemab-Gruppe hatten eine symptomatische ARIA-E; die am häufigsten berichteten Symptome waren Kopfschmerzen, Sehstörungen und Verwirrung.
ARIA-H:
Die Inzidenz von ARIA wie Mikroblutungen und Hämosiderinablagerungen (ARIA-H) war 155 unter Lecanemab (17,3 %) gegenüber 81 unter Placebo (9,0 %). Die Inzidenz der isolierten ARIA-H (d. h. Teilnehmer mit ARIA-H, die nicht auch eine ARIA-E aufwiesen) betrug in der Lecanemab-Gruppe 8,9 % und in der Placebo-Gruppe 7,8 %. Die Inzidenz der isolierten symptomatischen ARIA-H lag bei 0,7 % in der Lecanemab-Gruppe und bei 0,2 % in der Placebogruppe, wobei das häufigste Symptom Schwindelgefühl war. Makroblutungen wurden bei 5 von 898 Teilnehmern (0,6 %) in der Lecanemab-Gruppe und bei 1 von 897 Teilnehmern (0,1 %) in der Placebo-Gruppe beobachtet. ARIA-H, die mit ARIA-E auftraten, entwickelten sich in der Regel früh (innerhalb von 6 Monaten). Vereinzelte ARIA-H wurden während der gesamten Studie beobachtet.
APOE-ε4 Genotyp:
ARIA-E und ARIA-H traten bei APOE-ε4-Nichtträgern zahlenmäßig seltener auf als bei Trägern, wobei die Häufigkeit bei Homozygoten höher war als bei Heterozygoten.
Die Resultate von ARIA in der CLARITY AD Studie sind in der Tabelle zusammengefasst:2
ARIA, No (%)
Lecanemab
(N = 898)
Placebo
(N = 897)
ARIA-E, No. (%)
113 (12,6)
15 (1,7)
Symptomatisch ARIA-E, No (%)
25 (2,8)
0
APOE ɛ4 nicht-Träger
4/278 (1,4)
0/286
APOE ɛ4 Träger
21/620 (3,4)
0/611
APOE ɛ4 Heterozygote-Träger
8/479 (1,7)
0/478
APOE ɛ4 Homozygote-Träger
13/141 (9,2)
0/611
ARIA-E nach APOE ɛ4-Status,
No./total No. (%)
25 (2,8)
0
APOE ɛ4 nicht-Träger
15/278 (5,4)
1/286 (1,3)
APOE ɛ4 Träger
98/620 (15,8)
14/611 (2,3)
APOE ɛ4 Heterozygote-Träger
52/479 (10,9)
9/478 (1,9)
APOE ɛ4 Homozygote-Träger
46/141 (32,6)
5/133 (3,8)
ARIA-H, No. (%)
155 (17,3)
81 (9,0)
Mikrohämorrhagien
126 (14,0)
68 (7,6)
Superfizielle Siderose
50 (5,6)
21 (2,3)
Makrohämorrhagien
5 (0,6)
1 (0,1)
Symptomatische ARIA-H
6 (0,7)
2 (0,2)
Isolierte ARIA-H,
keine gleichzeitige ARIA-E
80 (8,9)
70 (7,8)
Dauer der Therapie1
Intravenöse Applikation alle 14 Tage.
Überprüfung alle 6 Monate der kognitiven Funktion und Beurteilung der klinischen Symptome.
Die Behandlung mit Lecanemab sollte beendet werden, wenn eine Progression zu einer moderaten Alzheimer-Krankheit stattgefunden hat. Die Einschätzung liegt beim behandelnden Arzt.