Vor kurzem wurden Lecanemab und Donanemab als erste Amyloid-β-Antikörper zur Behandlung der frühen Alzheimer Krankheit unter Auflagen in Europa zugelassen.1,2 Die Amyloid-β-Antikörper eröffnen die Perspektive einer ursächlich wirksamen verlaufsmodifizierenden Therapie der Alzheimer-Krankheit. Eingesetzt werden sie bei Menschen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung oder Alzheimer Erkrankung im Frühstadium und nachgewiesener Amyloid-β-Pathologie. Patienten und Patientinnen, die mit diesen Therapien behandelt werden, müssen sorgfältig überwacht werden, weil sie amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA) verursachen können.
Lecanemab / Donanemab – Eine kurze Übersicht
Indikation (gilt für Donanemab und Lecanemab)
Erwachsene mit leichten kognitiven Störungen oder leichter Demenz mit nachgewiesener Alzheimer-Pathologie (Liquordiagnostik oder PET). Patienten müssen ApoE ε4-Nichtträger oder heterozygote ApoE ε4-Träger sein.1,2
Kontraindikationen (gilt für Donanemab und Lecanemab, falls nicht anders vermerkt)1,2
- Aktuelles cMRT (nicht älter als 6 Monate).
- Hinweise auf frühere intrazerebrale Hämorrhagien
- Hinweise auf CAA
- > 4 Mikroblutungen (Ø ≤ 1 cm)
- ≥ 1 superfizielle Siderose
- ≥ 1 vasogenes Ödem
- Therapie mit Antikoagulanzien
- Patienten mit nicht adäquat kontrollierten Blutungsstörungen
- ApoE ε4-Homozygotie
Bei Donanemab zusätzlich:
- Patienten mit schlecht eingestellter Hypertonie
- Schwere Erkrankung der weißen Substanz (Fazekas > 2)
- Gegebenheiten, die keine MRT-Beurteilung zulassen
Dosierung, Monitoring und Therapiedauer von Donanemab und Lecanemab in der Übersicht1,2
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Siehe: Donanemab und Lecanemab.
Eine Studie, welche die Therapien miteinander vergleicht, liegt nicht vor.
Wirkmechanismus1,2
Donanemab und Lecanemab sind monoklonale IgG1-Antikörper
- Donanemab unterstützt die Amyoid Beta Plaques-Entfernung durch Mikroglia-vermittelte Phagozytose.
- Lecanemab richtet sich gegen aggregierte lösliche und unlösliche Formen von Amyloid-Beta und reduziert Amyloid-Beta-Plaques.
ARIA – Eine kurze Übersicht
Patientinnen und Patienten, die mit Amyloid-β-Antikörper-Therapien behandelt werden, können amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA) wie ARIA mit Ödemen/Effusionen (ARIA-E) und ARIA mit Hämosiderinablagerungen/Hämorraghe (ARIA-H) entwickeln und müssen entsprechend sorgfältig überwacht werden.
ARIA-E
Beschreibung 3,4
Ödem
Effusion
Parenchymales Ödem (ARIA-E) im linken Parieto-Occipital-Lappen (T2-Flair)*3
Leptomeningeale Effusion (ARIA-E) in mehreren Sulci im rechten Temporo-Occipital-Lappen (T2-FLAIR) (ausgefüllter Kreis)*3
Art / Ort der Leckageprodukte5
Austritt von intravaskulärer Flüssigkeit und Proteinen in das interstitielle Flüssigkeitskompartiment des Parenchyms
Austritt von proteinhaltiger Flüssigkeit in den leptomeningeale /subarchnoiden Raum
MRT-Charakteristika6
hyperintens in FLAIR
DWI-Negativ (Differenzialdiagnose: zytotoxisches Ödem)
keine Kontrastmittelaufnahme ggf. mit lokoregionalem Masseneffekt/ gyraler Schwellung
Radiologische Einteilung nach Schweregrad1,2,5,6
definiert durch Größe und Anzahl der Foci (sulcal/kortikal oder subkortikales Marklager)
• leicht:
Beschränkt auf Sulcus und/oder kortikale/subkortikale weiße Substanz in einem Areal < 5 cm
• moderat:
5 bis 10 cm in der größten Einzeldimension oder mehr als 1 betroffenes Areal, jeweils < 10 cm.
• schwer:
>10 cm mit assoziierter gyraler Schwellung und verstrichenen Sulci. Es können ≥ 1 separate/ unabhängige betroffene Areale beteiligt sein.
Ob weiter therapiert werden kann, die Therapie unterbrochen oder abgesetzt werden muss, hängt nicht nur vom radiologischen Schweregrad, sondern auch von der klinischen Symptomatik und der Therapie ab.1,2,6 Für Details siehe Lecanemab bzw. Donanemab.
Natürliches Vorkommen5,6
ARIA-E wurden im natürlichen Verlauf der Alzheimer Erkrankung vereinzelt beobachtet (< 1 %).
ARIA-H
Beschreibung3,4
Mikroblutung
Superfizielle Siderose
Mikroblutungen (ARIA-H, punktförmige Herde von Signalleere auf GRE/T2*) in einem Gebiet mit Parenchymödem (ARIA-E) (gestrichelter Kreis)*3
Oberflächliche Siderose, d. h. eine kleine leptomeningeale Hämosiderinablagerung (ARIA-H), im linken Frontallappensulkus (gestrichelter Kreis)*3
Lobäre Makroblutungen treten bei der Anwendung von Anti-Amyloid-Antikörpern nur selten auf, und wenn doch, kann sie das Ergebnis eines zugrunde liegenden Krankheitsprozesses wie eine zerebrale Amyloid-Angiopathie sein.4
Art / Ort der Leckageprodukte5
Austritt von Blutabbauprodukten in das angrenzende Hirnparenchym
Austritt von Blutabbauprodukten in den Subarachnoidalraum
MRT-Charakteristika6
Hypointens in GRE/T2*w
SWI hypointens
Cave: meist nicht sichtbar in CT, T1/T2/FLAIR/DWI; einheitliche MRT-Blutungssequenz empfohlen
Radiologische Einteilung nach Schweregrad1,2,5,6
Anzahl neuer Mikroblutungen bzw. Areale mit superfizielle Siderose (unabhängige Evaluation beider Entitäten)
• leicht:
≤ 4 neue Mikroblutungen bzw. 1 Areal mit superfizieller Siderose
• moderat:
5–9 neue Mikroblutungen bzw. 2 Areale mit superfizieller Siderosen
• schwer:
≥ 10 neue Mikroblutungen bzw. > 2 Areale mit superfiziellen Siderosen
Ob weiter therapiert werden kann, die Therapie unterbrochen oder abgesetzt werden muss, hängt nicht nur vom radiologischen Schweregrad, sondern auch von der klinischen Symptomatik und der Therapie ab.1,2,6 Für Details siehe Lecanemab bzw. Donanemab.
Natürliches Vorkommen5-7
Spontane Mikroblutungen (Mikrohämorrhagien und superfizielle Siderose) sind auch in der Allgemeinbevölkerung nachweisbar. Gemäß einer populationsbasierten Studie aus Rotterdam: ~18 % bei 60–69-Jährigen und ~38 % bei Über-80-Jährigen.
AD: Alzheimer’s Disease, ARIA-E: Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien – Ödeme/Effusionen; ARIA-H: Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien – Hämorrhagie/Hämosiderinablagerungen; CT: Computertomogramm; DD: Differenzialdiagnose; DWI: diffusionsgewichtete Bildgebung; FLAIR: fluid attenuated inversion recovery; GRE: Gradient-Echo-Sequenz; MRT: Magnet Resonanz Tomographie; T2*w: T2*-gewichtete Bildgebung; SWI: suzeptibilitätsgewichtete Bildgebung
Klinische Symptome von ARIA
- ARIA-E/H sind überwiegend klinisch asymptomatisch und treten meist in frühen Therapiephasen auf. In den klinischen Studien bildeten sich ARIA-E typischerweise nach Dosisanpassungen, Therapiepausen oder -abbruch (je nach Studienprotokoll) spontan zurück und waren nach drei bis vier Monaten im MRT nicht mehr nachweisbar. Möglich ist jedoch ein wiederholtes Auftreten nach Therapiefortsetzung (Ausgangs- oder reduzierte Dosis), was in ~14–26 % der Fälle beobachtet wurde.6,8
- In symptomatischen Fällen (~6–39 % abhängig von Dosis und Medikament) war die assoziierte Klinik meist leicht oder moderat. Symptome waren Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, Übelkeit/Erbrechen sowie Gang- und Sehstörungen.5,6,8-10
- In seltenen Fällen führte ARIA zu einer schwerwiegenden Klinik (z. B. epileptische Anfälle, Enzephalopathie, Stupor) mit notwendiger Hospitalisierung oder intensivmedizinischer Behandlung, wobei vereinzelt empirisch und analog zu entzündlichen Formen der zerebralen Amyloid-Angiopathie (CAA) mit intravenösen Glukokortikoiden therapiert wurde.6,10-12
Risikofaktoren für ARIA
Die ε4-Variante des Apolipoprotein E (APOE ε4) wurde als einer der Hauptrisikofaktoren für die Ausbildung von ARIA identifiziert und gilt gleichzeitig als das primäre Suszeptibilitätsgen der Alzheimer-Demenz.6 Das Risiko für das Auftreten von ARIA unter einer Amyloid-β-Antikörper-Therapien ist geringer bei APOE ε4 Nicht-Trägern im Vergleich zu heterozygoten Trägern und am höchsten bei homozygoten Trägern.
Bei ARIA-E wurde neben dem APOE ε4-Genotyp, die Anzahl der Mikroblutungen, das Vorhandensein einer superfiziellen Siderose und ein erhöhter mittlerer arterieller Druck (vor allem ≥ 107 mmHg) mit einem vermehrten ARIA-Auftreten assoziiert.
Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Amyloid-Reduktion scheint kein treibender Faktor für ARIA zu sein.6
Zur Detektion von ARIA werden MRT-Bildgebungen zu definierten Zeitpunkten sowie ergänzend außerplanmäßig bei klinischem Verdacht vorgesehen. Das anschließende Management unterscheidet sich je nach radiologischer Schwere und assoziierter klinischer Symptomatik und Therapie.1,2,6 Therapiespezifische Informationen werden in den Kapiteln zu den Medikamenten zusammengefasst.
Pathomechanismus von ARIA
Der genaue Pathomechanismus hinter der Entwicklung von ARIA ist Gegenstand aktueller Forschung. Zwei Mechanismen wurden postuliert. Beide basieren auf der Bindung der Anti-Amyloid-β-Antikörper an Amyloid β-Ablagerungen an der Gefäßwand oder im Hirnparenchym und enden mit dem Verlust der Integrität der Gefäßwände infolge erhöhter Permeabilität bzw. Extravasation von proteinhaltigen Flüssigkeiten (ARIA-E) oder Hämprodukten (ARIA-H).6
- Zum einen wird angenommen, dass der Abbau von parenchymatischen Amyloid-Plaques zur Mobilisierung größerer Mengen löslicher Amyloid-β-Spezies führt und diese eine vorübergehenden Überlastung der perivaskulären Drainagekapazitäten verursacht, woraus vaskulärer Ablagerung entstehen könnten (ähnlich wie bei einer zerebralen Amyloid-Angiopathie, CAA).6
- Zum anderen begünstigen möglicherweise direkte antikörper-vermittelte inflammatorische (perivaskuläre) Prozesse den Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke (ähnlich wie bei einer Amyloid-β-assoziierten Angiitis, ABRA). Das Ausmaß der vaskulären Permeabilitätserhöhung ist abhängig von der Schwere der bereits präexistenten Amyloid-Angiopathie, der Effizienz des antikörper-vermittelten Amyloid-Abbaus und der induzierten lokalen Entzündungsreaktion.6
In den klinischen Studien wurde eine Abnahme der ARIA-Inzidenz bei Therapiefortsetzung beobachtet. Präklinische Daten lassen vermuten, dass dies durch eine Reduktion vaskulärer Amyloid-Ablagerung mit resultierender Reorganisation der Gefäßwand und durch Wiederherstellung effektiver perivaskulärer Drainagemechanismen erklärbar sein könnte.6
Nutzen-Risiko-Profil der Amyloid-β-Antikörper-Therapien
Amyloid-β-Antikörper eröffnen die Perspektive einer ursächlich wirksamen verlaufsmodifizierenden Therapie der Alzheimer-Krankheit. Eingesetzt werden sie bei Menschen mit einer leichten kognitiven Beeinträchtigung oder Alzheimer Erkrankung im Frühstadium und nachgewiesener Amyloid-β-Pathologie. Dementsprechend ist für die Behandlungsindikation der Nachweis einer Amyloid-β-Pathologie (durch Liquoruntersuchung oder Amyloid- Amyloid-Positronen-Emissions-Tomographie [PET]) erforderlich, wie es in den Einschlusskriterien der diesen Therapien zugrundeliegenden Phase 3 Studien beschrieben ist.1-4 Durch die Behandlung mit diesen Antikörpern, wird Amyloid-β aus dem Gehirn entfernt und der Verlauf der Erkrankung verlangsamt (jedoch nicht vollständig gestoppt oder geheilt). Die Therapien werden per Infusion in zwei- oder vierwöchigen Abständen gegeben.1,2,13,14 Für Informationen zu Lecanemab und Donanemab verweisen wir auf die entsprechenden Kapitel im Qualitätshandbuch.
In den klinischen Studien dienten Skalen, die Kognition, Funktion und Alltagsaktivitäten kombinierten, jeweils als primäre Studienendpunkte. Dafür angewendet wurden z.B. der integrated Alzheimer Disease Rating Scale Score (iADRS) oder die Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SB). Zusätzlich wurde die Lebensqualität und Belastung der Pflegenden erfasst, oder spezifische Biomarker untersucht unter anderem mit dem Ziel Patientengruppen zu identifizieren, die besonders gut auf die Therapie ansprechen.6 Die Behandlung mit Donanemab bzw. Lecanemab hat bei Patienten mit Alzheimererkrankung im Frühstadium in den Phase 3 Studien zu einer Verbesserung der Kognition und Alltagsfähigkeiten geführt.1,2,13,14
Patienten und Patientinnen, die mit Amyloid-β-Antikörper-Therapien behandelt werden, müssen sorgfältig überwacht werden, weil sie amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA) wie ARIA mit Ödemen/Effusionen (ARIA-E) und ARIA mit Hämosiderinablagerungen/Hämorraghe (ARIA-H) verursachen können (siehe separates Kapitel). ARIA ist in der Regel asymptomatisch, selten kann es jedoch zu schweren und lebensbedrohlichen Ereignissen kommen, insbesondere bei älteren Patienten mit stärker ausgeprägten zerebralen Durchblutungsstörungen und gerinnungshemmender Behandlung. Entsprechend werden in den Fachinformationen Massnahmen zur Verringerung des Risikos für ARIA angegeben.1,2